Buenas noticias y 2020 son dos conceptos antagónicos. Quizá por eso, cuando un estudio publicado en la revista Cell en mayo dio a entender que haber superado resfriados podría generar protección contra la covid-19, fue recibido con esperanza. La idea es que un sistema inmunitario que hubiera estado en contacto con un primo lejano del SARS-CoV-2 sería capaz de reconocerlo al cruzárselo por primera vez. Era solo una hipótesis optimista sobre la que estudios recientes arrojan algo de luz.

Este fenómeno es conocido como reactividad cruzada y no es nuevo para los inmunólogos. Sin embargo, era la primera vez que se encontraba en pacientes de covid-19. La noticia volvió con fuerza en agosto con otro estudio publicado en Science que ampliaba el descubrimiento. Se trataba de un experimento in vitro "altamente especulativo" según sus autores, pero algunas interpretaciones no fueron tan cautelosas.

Algunos asumieron que estas reacciones cruzadas conferían protección contra la covid-19. Otros fueron un paso más allá para sugerir que la inmunidad de grupo estaba cerca gracias a este fenómeno. El exceso de optimismo obligó a uno de los coautores de ambos estudios, el investigador de la Universidad de California en San Diego (EE UU) Shane Crotty, a aclarar su trabajo en Twitter.

En una serie de mensajes consideraba una "malinterpretación" hablar de "inmunidad preexistente" y definía como "afirmaciones peligrosas" cualquier relación con la inmunidad de grupo, ya que esta reactividad cruzada no evitaría la infección. En el mejor de los casos, la haría más leve. Aun así, Crotty confirma a SINC que hablar de cualquier tipo de protección sigue siendo especular: "Todavía no lo sabemos".

¿Cómo funcionan estas reacciones cruzadas que detectan primos lejanos? Si ya tiene conocimientos básicos de cómo funciona el sistema inmunitario puede saltarse el siguiente recuadro. En caso negativo, aquí tiene un resumen rápido e incompleto que debería bastarle para entender este reportaje.

"Varios estudios han demostrado que algunas personas nunca antes expuestas al coronavirus tienen, aun así, linfocitos T de memoria capaces de reaccionar contra el SARS-CoV-2", explica la investigadora de la Universidad de Kiel (Alemania) Petra Bacher. Estas células estarían inducidas "por infecciones previas" por coronavirus similares, como los que causan resfriados. La inmunóloga aclara que el impacto de esta inmunidad preexistente sobre la covid-19 no estaba clara, pero se especulaba que podría proteger a niños y jóvenes, propensos a sufrir catarros.

El término "reactividad cruzada" es preferido por los investigadores frente a "inmunidad cruzada" porque no tiene connotaciones positivas. "No hay una regla clara de cuándo la memoria preexistente es protectora o dañina", dice Bacher. "Si los patógenos son muy similares, estos linfocitos T pueden ser protectores. Si no lo son, la respuesta puede ser inadecuada y hasta dañina frente a la nueva infección, evitando incluso que se dé una respuesta protectora".

Una victoria que los mayores tienen más difícil

El último estudio de Crotty, publicado recientemente en la revista Cell, buscaba entender mejor los casos de covid-19 que requieren hospitalización. Para ello, analizó cómo respondía el sistema inmunitario de 54 pacientes frente al SARS-CoV-2. "Descubrimos que el sistema inmune era capaz de luchar bien contra el virus cuando las tres ramas del sistema inmune [linfocitos T auxiliares, citotóxicos, y anticuerpos] trabajaban juntas de forma coordinada", resume el investigador.

Dos de estas ramas fueron de especial importancia: "Los linfocitos T, tanto auxiliares como citotóxicos, estaban asociados a una menor severidad de la covid-19". Crotty considera que estas células "hacen el trabajo duro a la hora de controlar una infección activa de SARS-CoV-2". Esto, según el trabajo, explicaría por qué los mayores de 65 años son más sensibles al coronavirus.

"Las personas mayores eran mucho menos propensas a tener una respuesta inmune coordinada", asegura Crotty. "Una respuesta débil o ausente por parte de los linfocitos T es un factor de riesgo que contribuye a explicar por qué los mayores son mucho más susceptibles a padecer cuadros graves o fatales de la enfermedad".

El estudio de Crotty añade una pieza al puzle inmunológico de la covid-19. “La respuesta inmune es en general buena contra este virus, pero su ausencia es un gran problema en casos graves de la enfermedad". En su opinión, "la dificultad de la gente mayor para responder con sus linfocitos T es algo a tener en cuenta en el estudio de tratamientos". También pone de manifiesto la importancia de "elegir vacunas que generen una respuesta inmune fuerte en estas personas".

Los catarros no nos protegen contra la covid-19

Otro estudio reciente, en este caso pendiente de revisión, asegura que la inmunidad preexistente contra el nuevo coronavirus no es protectora. En el mejor de los casos es irrelevante, pero sus autores aseguran que las reacciones cruzadas podrían ser, de hecho, un factor de riesgo para padecer covid-19 grave en personas de edad avanzada.

"Nuestros resultados muestran que los linfocitos T de memoria preexistentes contra el SARS-CoV-2 están presentes en muchas personas, pero en la mayoría de casos tienen una baja capacidad de reconocer el virus", explica Bacher, una de las coautoras del trabajo. "Esto sugiere que no juegan un papel importante en la respuesta inmune de los pacientes con covid-19.

Bacher comenta que este "repertorio" de células de memoria se acumula a lo largo de nuestra vida para incrementar la probabilidad de que alguna de ellas reconozca patógenos nuevos. En este sentido, su estudio también mostró que la concentración de estos linfocitos T preexistentes contra el SARS-CoV-2 no es más alta en jóvenes.

Bacher añade que esta memoria preexistente, "irrelevante" en la mayoría de las ocasiones, puede ser "incluso dañina" en algunas situaciones. "Los linfocitos T de pacientes con covid-19 grave tienen poca avidez [fuerza de unión] por el SARS-CoV-2, de manera similar a la respuesta preexistente de los donantes no expuestos", dice. Esta respuesta débil cuadra también con los resultados de Crotty.

A partir de aquí, la investigadora especula con que los linfocitos T de estos pacientes podrían haberse originado de células preexistentes con poca avidez, lo que explicaría que personas con una "edad inmunológica avanzada" estén en riesgo mayor. "Puede que tengan demasiadas células incompetentes que respondan de forma inadecuada y contribuyan a la severidad de la enfermedad. Por ejemplo, al impedir una buena respuesta por parte de los linfocitos naive [inexpertos]".

Bacher también sugiere que habrá que estudiar "con cuidado" si la inmunidad preexistente afecta al éxito de las vacunas. "Pudiera ser que impactara negativamente por los mismos motivos. Se sabe que la vacunación es menos efectiva en los mayores y una memoria preexistente incompetente podría ser parte de la explicación".

Aun así, Bacher admite que estos resultados son de momento una simple correlación, y tanto ella como Crotty insisten con gran énfasis en que la posibilidad de que las reacciones cruzadas sean en realidad dañinas deberá ser analizada con mayor detalle en el futuro. Por ejemplo, durante los estudios de vacunación. ¿Es posible que el riesgo a padecer covid-19 grave esté relacionado con la edad inmunológica de otra forma?

¿Y si la clave está en los linfocitos inexpertos?

Crotty propone una alternativa en su estudio: "La susceptibilidad de la gente mayor a sufrir covid-19 grave puede ser, en parte, porque tienen menos linfocitos naive [inexpertos], que puede hacer que sea más difícil para ellos reconocer y luchar un nuevo virus". Ante la falta de estas células, los sistemas inmunitarios más viejos hacen lo que pueden con las herramientas de las que disponen: soldados veteranos de guerras pasadas.

El especialista en linfocitos T Anthony J. Leonardi, que no ha participado en ninguno de los estudios mencionados en este reportaje, considera plausible la explicación de Crotty. "Los linfocitos T inexpertos tienen la mejor capacidad para dividirse y responder, pero su número puede disminuir con las reinfecciones".

Leonardi aclara que no hay mucha información sobre si esto sucede con el SARS-CoV-2, aparte de una única prepublicación pendiente de revisión. "Sus autores mostraron que la gente que se infectaba y luego se recuperaba tenía un porcentaje menor de linfocitos inexpertos que aquellos que nunca se habían infectado". Los autores del trabajo concluían que el coronavirus "tenía un impacto profundo en los linfocitos" que podría dar lugar a "posibles disfunciones duraderas". 

"En caso de reinfección puedes fabricar linfocitos T de memoria, pero el precio a pagar son los linfocitos inexpertos", continúa Leonardi. "En general las personas mayores tienen menos de estos últimos, por lo que en un escenario hipotético [su carencia] puede ser perjudicial". Aun así, aclara que no existen datos publicados sobre el efecto de las reinfecciones sobre el número de linfocitos inexpertos, por lo que lo considera un tema "especulativo" que, aunque interesante, "requiere investigación".

Inmunidad cruzada no es lo mismo que de grupo

"En mi opinión los linfocitos T han sido exagerados como forma de controlar un virus", explica Leonardi en relación con las expectativas generadas a su alrededor. "Son una segunda o tercera línea de defensa tras la higiene, la protección facial y los anticuerpos".

"Los linfocitos T pueden protegernos, pero requieren una infección para funcionar, y esta puede hacer que el virus mute y se transmita", añade. "Además, tenemos células de memoria contra muchos virus peligrosos, pero eso no garantiza la supervivencia. En el caso de la rabia, por ejemplo, necesitas una vacuna.

En ese sentido, todos los inmunólogos consultados para este reportaje repiten una frase casi idéntica: la forma más efectiva de alcanzar —y mantener— la inmunidad de grupo es mediante las vacunas.

También coinciden de forma unánime en el error de haber interpretado los estudios sobre reactividad cruzada como prueba de protección e, incluso, inmunidad de grupo, a pesar de que autores como Crotty especificaran que el impacto y función de este fenómeno en la evolución de la covid-19 no estaba claro y requería más investigación.

No se puede cambiar el pasado

Quizá por eso Crotty ha publicado la semana pasada, junto al investigador de la Universidad de Harvard (EE UU) Marc Lipsitch, un artículo en la revista Nature que analiza la relación entre reactividad cruzada e inmunidad de grupo desde un punto de vista epidemiológico. Su conclusión es que no se puede cambiar el pasado: la epidemia de coronavirus ha evolucionado como ha evolucionado, y ningún descubrimiento a posteriori puede modificar eso.

"La reactividad cruzada puede afectar o no a la severidad de la COVID-19 en los individuos, […] pero en los tres escenarios que consideramos plausibles la potencial reducción de la transmisión del virus provocada [por este fenómeno] ya es tenida en cuenta por los datos observacionales y empíricos e incluida en los modelos", escriben en el artículo.

Sí defienden el interés de estudiar a fondo este tema por sus implicaciones en la pandemia y pospandemia. "Cualquier escenario en el que la reactividad cruzada afecte al SARS-CoV-2 tendría implicaciones considerables para entender la severidad de la enfermedad y las diferencias en sus riesgos". Señalan, además, que si esta varía geográficamente y afecta a la transmisión, la extrapolación de parámetros epidemiológicos entre poblaciones no sería del todo válida.

"Hubo un foco en el papel potencialmente protector [de los linfocitos T de memoria] y fue malinterpretado de una forma en la que sus autores no pretendieron", dice Bacher, que lamenta que se hayan cometido este tipo de errores de comunicación durante la pandemia y sugiere que los investigadores deberían aprender mejor a comunicarse con el público para evitarlo.

Al puzle inmunológico de la covid-19 todavía le faltan muchas piezas. La capacidad del SARS-CoV-2 para formar "superantígenos" que generen una respuesta hiperinflamatoria dañina, así como de evitar a los linfocitos T con sigilo son otras de las formas en las que el coronavirus se relaciona con estas células de defensa. Con suerte, en unos meses sabremos más y podremos combatirlo mejor.