Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han demostrado que la inhibición farmacológica parcial de la enzima PI3K en ratones y monos obesos reduce el peso corporal y las manifestaciones fisiológicas del síndrome metabólico, en concreto la diabetes y la esteatosis hepática (hígado graso), sin mostrar efectos secundarios ni toxicidad.

La enzima PI3K regula el equilibrio entre la producción de los componentes bioquímicos celulares y el gasto de nutrientes que ocurre en las células

El trabajo, publicado en la revista Cell Metabolism, es una colaboración entre el grupo de Supresión Tumoral liderado por Manuel Serrano en el CNIO y el Translation Gerontology Branch liderado por Rafael de Cabo en el U.S. National Institute on Aging, de los National Institutes of Health (NIH) estadounidenses, con participación del grupo de investigación de NeurObesidad del CIMUS, dirigido por Miguel López en la Universidad de Santiago de Compostela.

La enzima PI3K (fosfatidilinositol-3-quinasa) regula el equilibrio entre la producción de los componentes bioquímicos celulares (anabolismo) y el gasto de nutrientes (catabolismo) que ocurre en las células. En concreto, la enzima favorece el anabolismo celular, un proceso que puede inducir el crecimiento y multiplicación celular, y en última instancia provocar cáncer.

Por esta razón, los científicos que trabajan en cáncer han perseguido desde hace tiempo inhibidores farmacológicos de PI3K. En el CNIO se ha desarrollado su propio inhibidor experimental, el CNIO-PI3Ki, estudiado en combinación con otros compuestos para el tratamiento del cáncer.

Como parte de la caracterización de este compuesto y para entender cómo afectaría al equilibrio entre el consumo y almacenamiento de nutrientes en el organismo, el equipo de Serrano decidió analizar los efectos de CNIO-PI3Ki sobre el metabolismo.

"En este punto nos hemos desviado del propósito original anticanceroso de estos inhibidores. En estudios previos nuestros, habíamos visto que una de las funciones fisiológicas normales de la enzima PI3K es fomentar el almacenamiento de nutrientes. Esto nos pareció muy interesante porque precisamente este tipo de manipulación, la regulación del equilibrio entre almacenamiento y gasto de nutrientes, es lo que se persigue en el tratamiento de la obesidad", explica Ana Ortega-Molina, primera firmante del estudio, que en la actualidad trabaja en el centro de investigación Memorial Sloan-Kettering de Nueva York.

La utilidad de los modelos animales

Para probar este efecto sobre el metabolismo, los científicos del CNIO administraron durante cinco meses pequeñas dosis del inhibidor CNIO-PI3Ki a ratones obesos alimentados a base de una dieta rica en grasas. Durante los primeros 50 días, los animales obesos perdieron un 20% de su peso y en ese punto estabilizaron su peso corporal. El tratamiento se mantuvo durante cinco meses y durante todo este tiempo los ratones mantuvieron su pérdida de peso estable, mientras seguían alimentándose de la dieta rica en grasas. También mejoraron sus síntomas fisiológicos de diabetes (glucemia) y esteatosis hepática (hígado graso).

El tratamiento se mantuvo durante cinco meses y durante todo este tiempo los ratones mantuvieron su pérdida de peso estable

"En los casos de obesidad no se puede estar perdiendo peso constantemente, esto sería muy peligroso. Lo deseable es alterar el equilibrio entre gasto y almacenamiento de nutrientes, para conseguir un nuevo equilibrio en el que haya más gasto y menos almacenamiento", explica Elena López-Guadamillas, del CNIO, que junto con Ana Ortega-Molina han realizado conjuntamente la mayor parte del trabajo experimental. Este estudio demostró también la ausencia de efectos secundarios del fármaco y que no tiene efectos irreversibles sobre el metabolismo, algo que es también deseable por su posible uso futuro como tratamiento en humanos.

En animales no obesos alimentados con dieta estándar la administración del fármaco no produjo ningún efecto, lo cual es otra garantía de seguridad. "Esto pone de manifiesto que la actividad de la enzima PI3K solo es relevante cuando hay un exceso de nutrientes, es decir, una dieta hipercalórica o grasa", añade López-Guadamillas.

En colaboración con los National Institutes of Health (NIH) estadounidenses, los científicos del CNIO probaron el compuesto CNIO-PI3Ki en monos obesos (macacos). Para asegurar unos márgenes de seguridad más altos, la dosis administrada fue muy baja. Aún así, el tratamiento diario de estos animales obesos durante 3 meses disminuyó la cantidad total de tejido graso en un 7,5 % y mejoró los síntomas de diabetes.

Efectos secundarios y seguridad

La obesidad es uno de los factores de riesgo más importantes del conjunto de enfermedades graves que constituyen el síndrome metabólico. Se han descubierto muchos agentes farmacológicos que inducen la pérdida de peso, pero muy a menudo con efectos tóxicos inaceptables (en parte debido a que actúan en los centros cerebrales que controlan el apetito). En este sentido, al menos en modelos animales, no se han detectado este tipo de efectos para CNIO-PI3Ki, incluso después del tratamiento a largo plazo (5 meses en ratones, 3 meses en monos).

"El salto de animales a humanos es complejo, caro y lleno de incertidumbres. Pero obviamente, hay que intentarlo", explica Manuel Serrano

Según los autores, CNIO-PI3Ki solo produce pérdida de peso en ratones bajo un exceso nutricional, no en ratones que comen una dieta normal equilibrada. Esto indica que PI3K es importante para el almacenamiento de nutrientes cuando la ingesta de comida es excesiva, pero no es tan importante cuando es normal.

Además, la pérdida de peso en los ratones se debe exclusivamente a una pérdida de tejido graso, no existe pérdida en otros tejidos como masa hepática, muscular u ósea. Y no hay efectos sobre el cerebro, ya que no cruza la barrera hematoencefálica.

Tampoco se dan efectos en el hipotálamo; funciona durante un largo plazo y sus efectos fueron reversibles, es decir, cuando se interrumpió el tratamiento y se mantuvo la dieta rica en grasa, los ratones volvieron a aumentar de peso.

Futuros ensayos clínicos en humanos

El siguiente paso lógico, una vez demostrados los efectos beneficiosos de CNIO-PI3Ki sobre ratones y monos obesos, es la realización de ensayos clínicos en humanos. "El salto de animales a humanos es complejo, caro y lleno de incertidumbres. Muchos tratamientos prometedores en animales luego resultan no ser eficaces en humanos o aparecen toxicidades que no se habían observado en los animales. Pero obviamente, a pesar de las incertidumbres, hay que intentarlo", apunta Manuel Serrano.

"Los ensayos clínicos requieren inversiones enormes y se realizan con el ánimo de llegar a comercializar un tratamiento. Somos muy optimistas con respecto a poder establecer pronto un acuerdo con alguna multinacional farmacéutica interesada en la realización de ensayos clínicos con CNIO-PI3Ki para tratar la obesidad y el síndrome metabólico en humanos", puntualiza.